Los polianhídridos son una clase de polímeros biodegradables caracterizados por enlaces anhídridos que unen las unidades de repetición de la cadena principal del polímero. Su principal aplicación es en el dispositivo médico y la industria farmacéutica. In vivo (en el organismo vivo), los polianhídridos se degradan en monómeros diácido no tóxicos que pueden ser metabolizados y eliminados del cuerpo. Debido a sus productos de degradación seguros, los polianhídridos se consideran biocompatibles.
Síntesis y estructura química
Síntesis y estructura química
Los polianhídridos se sintetizan utilizando polimerización por condensación en estado fundido o polimerización en solución. Dependiendo del método de síntesis utilizado, las diversas características de los polianhídridos pueden ser alteradas para lograr el producto deseado. La caracterización de polianhídridos determina la estructura, composición, peso molecular y propiedades térmicas de la molécula. Estas propiedades se determinan mediante el uso de varios métodos de dispersión de la luz y de exclusión de tamaño.
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| Estructura química del polianhídrido sebácico |
Polimerización
Los polianhídridos se pueden preparar fácilmente mediante el uso de los recursos disponibles, de bajo costo. El proceso se puede variar para lograr las características deseables. Tradicionalmente, los polianhídridos se han preparado mediante polimerización por condensación en estado fundido, que da lugar a polímeros de altos pesos moleculares. La polimerización por condensación en estado fundido implica la reacción de los monómeros ácidos dicarboxílicos con exceso de anhídrido acético a una temperatura elevada y bajo un vacío para formar los polímeros. Se pueden utilizar catalizadores para lograr pesos moleculares más altos y tiempos más cortos de reacción. Generalmente, se utiliza una síntesis en una etapa (procedimiento que implica una sola reacción), que no requiere purificación.
Existen otros métodos que se pueden emplear para sintetizar polianhídridos. Algunos de los otros métodos incluyen: el calentamiento por microondas, la síntesis de alto rendimiento (síntesis de polímeros en paralelo), la polimerización de apertura de anillo (eliminación de monómeros cíclicos), la condensación interfacial (reacción a alta temperatura de dos monómeros), agentes deshidratantes de acoplamiento (polimerización eliminando el grupo agua a partir de dos grupos carboxilo), y la polimerización en solución (reacción en una solución).
Clases de Polianhídridos
Hay tres clases principales de polianhídridos: alifáticos, insaturados y aromáticos. Estas clases se determinan mediante el examen de sus grupos R (la química de la molécula entre los enlaces anhídridos).
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| Estructura general de una molécula de polianhídrido |
Los polianhídridos alifáticos consisten de grupos R que contienen átomos de carbono enlazados en cadenas lineales o ramificadas. Esta clase de polímeros se caracteriza por una estructura cristalina, intervalo de fusión de temperatura de 50-90°C, y la solubilidad en hidrocarburos clorados. Se degradan y se eliminan del cuerpo en cuestión de semanas de ser introducido en el entorno corporal.
Los polianhídridos insaturados consisten grupos orgánicos R con uno o más dobles enlaces (o grados de insaturación). Esta clase de polímeros tiene una estructura altamente cristalina y es insoluble en disolventes orgánicos comunes.
Los polianhídridos aromáticos consisten en que contienen anillos de grupos benceno (aromático). Las propiedades de esta clase incluyen una estructura cristalina, insolubilidad en disolventes orgánicos comunes, y los puntos de fusión superiores a 100°C. Son muy hidrófobos y por lo tanto se degradan lentamente en el organismo. Esta tasa de degradación lenta hace a los polianhídridos aromáticos menos adecuados para la administración de fármacos cuando se utilizan como homopolímeros, pero pueden ser copolimerizados con la clase alifática para alcanzar la tasa de degradación deseada.
Los polianhídridos aromáticos consisten en que contienen anillos de grupos benceno (aromático). Las propiedades de esta clase incluyen una estructura cristalina, insolubilidad en disolventes orgánicos comunes, y los puntos de fusión superiores a 100°C. Son muy hidrófobos y por lo tanto se degradan lentamente en el organismo. Esta tasa de degradación lenta hace a los polianhídridos aromáticos menos adecuados para la administración de fármacos cuando se utilizan como homopolímeros, pero pueden ser copolimerizados con la clase alifática para alcanzar la tasa de degradación deseada.
Características
Un inconveniente de los polianhídridos es que la mayoría de ellos tienen que ser almacenados en estado congelado bajo condición anhidra debido a la inestabilidad hidrolítica del enlace anhídrido.
La principal ventaja de utilizar polianhídridos para aplicaciones médicas es que se degradan poco a poco en productos no tóxicos, de bajo peso molecular que se han destina su uso en la administración de fármacos, obviando la necesidad de recuperación.
La principal ventaja de utilizar polianhídridos para aplicaciones médicas es que se degradan poco a poco en productos no tóxicos, de bajo peso molecular que se han destina su uso en la administración de fármacos, obviando la necesidad de recuperación.
Degradación
La erosión y la degradación de un polímero describe cómo el polímero físicamente pierde masa (degrada). Los dos mecanismos comunes son la erosión superficial y la erosión a granel. Los polianhídridos son polímeros que se erosionan superficialmente. Los polímeros de erosión superficial no permiten que el agua penetre en el material. Ellos se erosionan capa por capa, como un caramelo duro. La columna vertebral hidrófoba del polímero con enlaces de anhídrido hidrolíticamente lábiles permite la degradación hidrolítica para ser controlado por la manipulación de la composición del polímero. Esta manipulación puede producirse mediante la adición de un grupo hidrofílico al polianhídrido para preparar un copolímero. Los copolímeros con grupos hidrofílicos presentan la característica de que se erosionan a granel. Los polímeros que se erosionan a granel absorben el agua como una esponja (en todo el material) y se erosionan en el interior y en la superficie del polímero.
La liberación del fármaco por erosión a granel de los polímeros es difícil de caracterizar debido a que la principal vía de salida de estos polímeros es la difusión. A diferencia de polímeros que se erosionan en la superficie, la erosión de polímeros a granel muestra una relación muy débil entre la tasa de degradación del polímero y la velocidad de liberación del fármaco. Por lo tanto, el desarrollo de polianhídridos que se erosionan superficialmente respecto a los polímeros que se erosionan a granel es de mayor importancia.
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Tipos de erosión |
La biocompatibilidad y toxicidad de un material polimérico se evalúa examinando las respuestas tóxicos sistémicos, las respuestas locales del tejido, respuestas a carcinógenos y mutágenos y respuestas alérgicas a productos de degradación del material. Los polianhídridos y sus productos de degradación no se ha encontrado que causen importantes respuestas nocivas y se consideran biocompatible.
Aplicaciones
Los enlaces anhídrido de los polianhídridos tiene la característica de ser lábiles en agua (la cadena del polímero se rompe en el enlace anhídrido). Esto resulta en dos grupos de ácido carboxílico que son fácilmente metabolizados y biocompatibles. Los polímeros biodegradables, tales como los polianhídridos, son capaces de liberar fármacos físicamente atrapados o encapsulados mediante una cinética bien definida y son un área creciente de la investigación médica. Los polianhídridos se han investigado como un material importante para la liberación a corto plazo de fármacos o agentes bioactivos. La rápida degradación y la escasez de propiedades mecánicas de los polianhídridos los hacen ideales como dispositivos de liberación controlada de fármacos.
Un ejemplo, el Gliadel, es un dispositivo en uso clínico para el tratamiento de cáncer de cerebro. Este producto se hace de una tableta de polianhídrido que contiene un agente quimioterapéutico. Después de la eliminación de un tumor cerebral canceroso, la oblea o tableta se introduce en el cerebro liberando un agente químico-terapéutico a una velocidad controlada proporcional a la velocidad de degradación del polímero. El tratamiento localizado de quimioterapia protege el sistema inmune de los altos niveles de radiación.
El Gladiel está conformado por copolímero de polianhídrido denominado polifeprosan 20 que consiste de una relación molar 20:80 de poli (bis-(p-carboxifenoxi) propano: ácido sebácico) y es usado para controlar la liberación local de Carmustina (1,3-bis(2-cloroetil)-1-nitrosourea, ó BCNU). La Carmustina es homogéneamente distribuida en la matriz del copolímero.
Los enlaces anhídrido de los polianhídridos tiene la característica de ser lábiles en agua (la cadena del polímero se rompe en el enlace anhídrido). Esto resulta en dos grupos de ácido carboxílico que son fácilmente metabolizados y biocompatibles. Los polímeros biodegradables, tales como los polianhídridos, son capaces de liberar fármacos físicamente atrapados o encapsulados mediante una cinética bien definida y son un área creciente de la investigación médica. Los polianhídridos se han investigado como un material importante para la liberación a corto plazo de fármacos o agentes bioactivos. La rápida degradación y la escasez de propiedades mecánicas de los polianhídridos los hacen ideales como dispositivos de liberación controlada de fármacos.
Un ejemplo, el Gliadel, es un dispositivo en uso clínico para el tratamiento de cáncer de cerebro. Este producto se hace de una tableta de polianhídrido que contiene un agente quimioterapéutico. Después de la eliminación de un tumor cerebral canceroso, la oblea o tableta se introduce en el cerebro liberando un agente químico-terapéutico a una velocidad controlada proporcional a la velocidad de degradación del polímero. El tratamiento localizado de quimioterapia protege el sistema inmune de los altos niveles de radiación.
El Gladiel está conformado por copolímero de polianhídrido denominado polifeprosan 20 que consiste de una relación molar 20:80 de poli (bis-(p-carboxifenoxi) propano: ácido sebácico) y es usado para controlar la liberación local de Carmustina (1,3-bis(2-cloroetil)-1-nitrosourea, ó BCNU). La Carmustina es homogéneamente distribuida en la matriz del copolímero.
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| Estructura del Polifreposan 20 |
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| Estructura de la Carmustina |
El Gliadel (polifeprosan 20 con implante de carmustina) es un comprimido estéril, de color blanco a amarillento y de aproximadamente 1.45 cm de diámetro y 1 mm de espesor.
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| Gladiel |
El Gladiel está indicado para prolongar la sobrevida, como un adyuvante a la cirugía en pacientes con glioblastoma multiforme recurrente en la que está indicada una resección quirúrgica.
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| Implantación de obleas de Gladiel en cavidad que queda después de la extracción de un tumor cerebral |
Ejemplos de productos clínicos y preclínicos (en desarrollo comercial) que utilizan polianhídridos como excipientes para liberación o bioadhesión de sustancias
Polímero
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Fármaco
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Aplicación / Indicación terapéutica
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Compañía
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Estatus clínico
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P(CPP:SA)
20:80
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Carmustina
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Glioblastoma
multiforme
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Guilford
Pharmaceuticals
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Mercado
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P(EAD:SA)
50:50
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Gentamicina
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Osteomilitis
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Abbott
Labs
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Clínico
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PoliAspirina
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Aspirina
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Dispositivo
médico
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Polymerix
Corp
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Preclínico
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P(FA:SA)
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No
revelado
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Droga de
liberación oral
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Spherics
Inc
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Preclínico
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Referencias:
P(CPP:SA): poli(bis-(p-carboxifenoxi) propano-co-ácido sebácico)
P(EAD:SA): poli(ácido dímero erúcico-co-ácido sebácico)
P(FA:SA): poli(ácido fumárico-co-ácido sebácico)
Otras aplicaciones de los polianhídridos incluyen el uso de polianhídridos insaturados en reemplazo de hueso, así como copolímeros de polianhídrido como vehículos para la dosificación de vacunas. Actualmente se está evaluando la utilización de polianhídridos para la dosificación de insulina y enzimas.
Investigaciones recientes llevadas a cabo por la empresa Polymerix sobre poli(ésteres de anhídrido) basados en derivados de salicilato, incluyendo derivados salicilatos halogenados, aminosalicilatos, ácido salicilsalicílico, y ácido tiosalicílico indican que podrían convertirse en polímeros biodegradables y biocompatibles. La PolyAspirin de Polymerix se encuentra actualmente en fase de desarrollo preclínico.
P(CPP:SA): poli(bis-(p-carboxifenoxi) propano-co-ácido sebácico)
P(EAD:SA): poli(ácido dímero erúcico-co-ácido sebácico)
P(FA:SA): poli(ácido fumárico-co-ácido sebácico)
Otras aplicaciones de los polianhídridos incluyen el uso de polianhídridos insaturados en reemplazo de hueso, así como copolímeros de polianhídrido como vehículos para la dosificación de vacunas. Actualmente se está evaluando la utilización de polianhídridos para la dosificación de insulina y enzimas.
Investigaciones recientes llevadas a cabo por la empresa Polymerix sobre poli(ésteres de anhídrido) basados en derivados de salicilato, incluyendo derivados salicilatos halogenados, aminosalicilatos, ácido salicilsalicílico, y ácido tiosalicílico indican que podrían convertirse en polímeros biodegradables y biocompatibles. La PolyAspirin de Polymerix se encuentra actualmente en fase de desarrollo preclínico.
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| PolyAspirin |
Fuentes:
http://rutgersscholar.rutgers.edu
http://www.eis.uva.es
http://www.modna.com
http://www.gliadel.com
http://www.wikineurocirugia.com
Síntesis, caracterización y aplicaciones biomédicas de redes de copolímeros basados en poliésteres – J. L. Escobar Ivirico
Biodegradable polymers – R. Chandra, Renu Rustgi
http://www.primaryinfo.com
http://www.citeulike.org
http://www.faqs.org
http://www.pharmainfo.net
http://www.sumobrain.com
http://pubs.acs.org
http://www.sumobrain.com
http://rutgersscholar.rutgers.edu
http://www.eis.uva.es
http://www.modna.com
http://www.gliadel.com
http://www.wikineurocirugia.com
Síntesis, caracterización y aplicaciones biomédicas de redes de copolímeros basados en poliésteres – J. L. Escobar Ivirico
Biodegradable polymers – R. Chandra, Renu Rustgi
http://www.primaryinfo.com
http://www.citeulike.org
http://www.faqs.org
http://www.pharmainfo.net
http://www.sumobrain.com
http://pubs.acs.org
http://www.sumobrain.com
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